近50万人大规模研究发现,胃溃疡与抑

胃肠疾病非常常见，严重影响患者的生活质量。近日，来自澳大利亚的研究团队，通过研究近50万人的健康数据，为肠道和大脑如何协同工作提供了线索。据了解，这是对消化性溃疡疾病遗传因素进行的全球最大规模研究，研究结果发现，胃溃疡与抑郁症之间存在着密切关联。该研究成果发表在《自然通讯》（NatureCommunications）上。研究人员表示，“我们注意到心理治疗或精神病学治疗后，某些患者的胃肠道症状得到改善，这项将重度抑郁症与胃肠道疾病联系起来的研究，也解释了这一点。”神奇的肠-脑轴常见的胃肠疾病包括消化性溃疡病（PUD）、胃食管反流病（GORD）、肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD），并且相互影响。其中，消化性溃疡病是一种常见又复杂的胃肠道疾病，涉及消化道内壁的破裂（溃疡），通常位于胃或十二指肠近端，幽门螺杆菌感染和使用非甾体抗炎药是其主要致病因素。据估计，消化性溃疡病在普通人群中的终生患病率约为5-10%，胃食管反流病约为9-26%，肠易激综合征约为11%，炎症性肠病约为0.3%。研究人员表示，对于这些疾病的遗传性已被广泛认可，并且强有力的全基因组关联研究（GWASs）已经确定了超过个与IBD相关的近似独立的易感位点，为IBD的发病机制提供了思路。而最新的这项研究支持了一种整体方法来研究胃肠疾病。研究人员的主要焦点是通过使用来自英国生物银行（UKB）的数据进行GWAS研究来确定遗传易感因素。考虑到PUD和GORD之间的关系、GORD和IBS的共病性以及UKB提供更大的样本量，还揭示了GORD和IBS的GWAS结果，并研究了它们之间的共有遗传结构。此外，越来越多的证据表明大脑和肠道之间双向信号传递的重要性。为了观察抑郁症和PUD、GORD、IBS和IBD之间的联系，研究人员使用孟德尔随机化（MR）探索了重度抑郁症（MD）和四种疾病之间的潜在因果关系。胃肠疾病与重度抑郁症之间的关系基于UKB的疾病诊断，研究人员确定了四个病例对照消化障碍数据集，发现PUD更容易与GORD共病，而IBS更容易与IBD共病。对五种消化表型、四种疾病诊断特征（IBD、PUD、GORD和IBD）和PG+M（PUD和GORD疾病诊断或服用相应药物和治疗）的特征进行了全基因组关联分析，发现三个单核苷酸多态性对GORD仍然有效，六个单核苷酸多态性对PG+M仍然有效。

图PUD,GORD,IBS和IBD的全同胞相对风险和遗传力估计

在GWAS敏感性分析中，通过从相应的原始表型病例中排除这四种疾病中具有一种以上胃肠道诊断的个体，再生了每种疾病的表型。基于单核苷酸多态性的遗传力（h2SNP）和遗传相关性（rg），他们还研究了PUD、GORD和IBS三种亚组表型的h2SNP和rg，发现它们显示出显著的h2SNP和高遗传相关性，排除了具有一种以上胃肠道诊断的所有个体，结果与上述相似。研究人员使用基于SNP的分割遗传力分析来确定是否有任何基因组注释显示了h2SNP的富集，这与基于SNP的遗传力与注释集中SNP的数量成正比的无效假设有关。对于基于基因汇总统计的基因集富集分析，确定11个基因本体集对PG+M有意义，6个对IBD有意义。

图BOLT-LMM关联试验中与P1.0E-4SNPS相关PUD的曼哈顿图

考虑到抑郁症与消化性溃疡病、胃食管反流病、肠易激综合征和炎症性肠病之间的关联，研究人员使用八种抑郁症表型，和四种消化诊断，来测试32种抑郁症——消化表型对中的每一种是否显示出显著的终生共病关系。

结果发现，研究数据在统计上不支持从MD到IBD的因果关系，也不支持从IBD到MD的因果关系。为了进一步研究重度抑郁和PG+M之间的关系，他们使用MDGWAS汇总统计数据生成MD多基因评分，并使用这些评分预测UKB的PG+M风险。他们发现，MD多基因评分高的UKB参与者患PG+M相关疾病的风险更高。

自从诺贝尔奖获得者BarryMarshall和RobinWarren将压力与幽门螺杆菌联系起来后，压力才被认为是导致消化性溃疡疾病的主要原因。Wray教授说：“一些基因变异与为什么某些人更容易感染幽门螺杆菌有关，因此鉴定相关基因可能为开发新的治疗方法提供机会，访问庞大的健康和基因组数据集可让研究人员加深对许多复杂疾病和特征的了解。”在这项最新研究中，研究人员鉴定了35个与不同消化障碍相关的独立单核苷酸多态性（SNPs），确定了PUD的八个独立和显著的SNPs，结果强调了宿主对感染、酸分泌和胃动力的遗传易感作用，还确定了总共11个尚未报道的GORD和IBS独立且重要的SNPs。

更关键的是，研究还显示了PUD、GORD和IBS之间以及这些胃肠疾病与精神疾病之间的遗传相似性，随后GWAS分析发现，PUD、GORD和IBS与神经系统有联系。通过孟德尔随机化分析，研究人员发现PUD、GORD、IBS和重度抑郁症之间存在显著关系。

不过研究人员表示，该研究结论还存在一些局限性，首先，PUD、GORD和IBS的表型是自报疾病、初级保健、住院记录和/或药物使用的组合，关于自我报告和误诊的准确性存在潜在的影响，鉴于某些诊断存在共同报告，他们进行了敏感性分析，排除了记录有一个以上诊断的个体，但这些分析并不影响他们的结论；其次，研究是在UKB队列中进行的，虽然这是一项大规模的人群研究，但已经认识到志愿者的偏差；第三，没有GORD和PG+M全基因组显著SNPs的富集数据集；第四：没有所有UKB参与者的幽门螺杆菌感染状况和微生物组数据，因此无法进一步探讨对这些因素的其他分析。

总的来说，研究人员的最新结果扩大了我们对遗传因素在胃肠疾病中作用的理解，并增加了这些胃肠疾病与重度抑郁症之间关系的见解。

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